早在西汉时期(前60年),中央政府便在西域设西域都护管辖西域,标志西域正式归属中央。至东汉时无力顾及西域,西域重新被匈奴控制。东汉明帝时,班超开始经营西域,西域与内地联系加强,东汉任命班超为西域都护,管辖西域。三国时期西域各国向魏国纳贡,后转而向晋。两晋南北朝,北方由多个少数民族政权存在过,中原与西域文化不断融合。唐朝时期,回纥依附唐朝,8世纪后期,回纥该名回鹘,9世纪中期回鹘汗国瓦解,有的西迁至今新疆。宋朝时期西域地区的多个政权都深受汉文化影响。如西辽建立者便是汉学通。元朝时期窝阔台汗国和察合台汗国在今新疆境内,联合叛乱的行为被元中央平定。明朝时期西域各国承认其中央地位,直至中后期才丢失哈密,退入嘉峪关。后来的清朝重新统治了明时期丢失的领土。清朝时期(1757年),天山南路的回族贵族大小和卓兄弟发动叛乱,清军迅速将其平定,1762年清设伊犁将军,统管包括巴尔喀什湖在内的整个新疆地区。 1865年中亚浩罕汗国(在今乌兹别克斯坦境)军事头目阿古柏在英国支持下,率兵侵入南疆,建立"哲德莎尔"伪政权,进而占领天山南北广大地区,实行殖民统治,妄图分裂新疆。1876年至1878年左宗棠力排海防派放弃新疆的意见,亲率大军驱逐阿古柏并迫使俄国归还了伊犁地区。清政府于1884年11月17日正式决定在新疆建立行省。
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